Interferoner är en sorts cytokiner, små signalmolekyler som får celler att mobilisera immunförsvaret. Personer med Downs syndrom har ökad känslighet för interferon och ökad interferonsignalering. Forskare tror att det kan försämra immunförsvaret och öka risken for autoimmuna sjukdomar. En klinisk studie i USA ska undersöka säkerhet och effekter av en medicin som dämpar reaktionen på interferon.
Personer med Downs syndrom har ökad interferonsignalering
När en cell angrips av virus (eller andra patogener) sänder den ut interferoner. Interferoner är små signalmolekyler som får celler att mobilisera sitt försvar mot viruset. När interferonen binder till en receptor på en cell, så leder JAK-STAT-banan i cellen till transkription av de gener som innehåller respons-element för interferon, och många olika proteiner bildas eller aktiveras för att bekämpa viruset.
Forskare i Tyskland har studerat celler som fått en extra kopia av kromosom 3, 5, 7, 8, 12, 18 respektive 21. De har visat att interferonsignaleringen ökar i celler med trisomi oavsett kromosom, och att det sker genom cGAS–STING-banan. cGAS-STING-banan är en del av det medfödda immunsystemet och den sätter i gång interferon-signalering om det finns bitar av dubbelsträngat DNA utanför cellkärnan, i cellvätskan. Celler med trisomi har mer skadat DNA och dubbelsträngat DNA i cellvätskan, vilket ger upphov till interferonsignalering.
Personer med Trisomi 21 är extra känsliga för interferon eftersom de har extra interferonreceptorer. Fyra interferonreceptorer kodas av gener på kromosom 21 (IFNAR1, IFNAR2, IFNGR2 och IL10RB) och det gör att interferonsignaleringen förstärks hos personer med Downs syndrom.
Forskare på Linda Crnic Institute for Down Syndrome vid University of Colorado jämförde transkriptionen av gener i celler med och utan T21, och fann att de flesta uppreglerade generna kunde kopplas till interferon-signalering. Detta tyder på en konstant aktiverad interferonsignalering hos personer med Down syndrom.
Detta stöds också av en meta-analys gjord av forskare i Barcelona. De integrerade alla tillgängliga data från jämförelser av transkription vid T21 och D21, i olika vävnader och från olika källor. De fann att avvikelser i geners transkription inte är slumpmässig utan sker i kluster av gener som bidrar till samma funktion. De mest konsistenta avvikelserna var kopplade till interferonsignalering och aktivering av neutrofiler, en vit blodkropp som äter upp patogener.
Inflammation är ett svar på interferon
Forskarna i Colorado jämförde också proteiner i blod från personer med och utan T21. Proteinerna i T21-celler indikerade ett kroniskt aktivt immunsystem med tecken på kronisk autoinflammation, och en möjlig disposition för autoimmunitet.
Eftersom neuroinflammation har kopplats till utvecklingen av Alzheimers sjukdom, så gjorde forskare i Peking 2017 en meta-analys av 19 studier som rapporterat nivåer av cytokiner hos individer med Downs syndrom (varav de flesta var barn). Totalt omfattade studierna 957 personer med DS och 541 kontroller utan DS. Personer med DS hade signifikant högre nivåer av cytokinerna TNF-α, IL-1β och Interferon-γ, samt neopterin, vilket tyder på en onormal inflammatorisk respons hos personer med Downs syndrom. Även IL-6 var signifikant högre vid Downs syndrom, om man utesluter 1 studie som hade starkt avvikande resultat.
Forskare i Kanada, USA och Spanien jämförde 2020 utvecklingen av neuro-inflammation i hjärnprover från sammanlagt 127 individer, med och utan DS, avlidna från sextonde fosterveckan till 64 års ålder. Forskarna fann att yngre med Downs syndrom hade en förhöjd neuroinflammatorisk profil med en måttlig aktivering av mikroglia och en ökad mängd inflammatoriska cytokiner. Neuroinflammationen minskade innan kliniska symtom på Alzheimers uppträdde hos de äldre (vilket stämmer med hypotesen om inflammation och Alzheimers), samtidigt som andelen försvagade mikroglia ökade – antagligen som ett resultat av kronisk, låggradig inflammation.
Forskarna i Colorado gjorde 2019 med hjälp av masscytometri en komplett kartläggning av 100 olika sorters immunceller i blod från 18 vuxna med DS samt 18 ålders- och könsmatchade kontroller utan DS. Resultaten visade ett immunsystem i obalans motsvarande låggradig kronisk inflammation, och en utbredd hyperkänslighet för interferon-α hos personerna med DS. De gener som ska dämpa interferonsignalering (SOCS1och USP18) var inte uppreglerade och det fanns inga tecken på att celler med T21 blev mindre känsliga för interferon över tid.
Interferon försämrar inlärningsförmågan
Interferonsignaleringen har fler effekter än inflammation. Till exempel så aktiverar interferon PKR. PKR i sin tur triggar då den integrerade stress-responsen, vilket selektivt begränsar cellens protein-produktion och därigenom minskar virusets möjlighet att föröka sig. Begränsningen av protein-produktionen har samtidigt negativ inverkan på inlärningsförmågan.
Interferon kan bidra till immunologisk och neurologisk sjuklighet
Ett annat exempel gäller interferonets effekter på omsättningen av tryptofan. Tryptofan är en essentiell aminosyra som vi måste få i oss via maten. Den omvandlas i levern i flera steg till niacin via den metabola banan för kynurenin (KYN). Enzymerna TDO och IDO reglerar hur mycket tryptofan som omsätts via KYN-banan. Tryptofan som inte omsätts via KYN-banan omvandlas till serotonin och sedan melatonin. Forskare i Colorado och Barcelona har visat att den ökade interferonsignaleringen hos personer med Downs syndrom ökar mängden IDO1 i immuncellerna, vilket i sin tur ökar omsättningen via KYN-banan. Forskarna undersökte mängderna av 91 olika nedbrytningsprodukter i blodplasma och ryggmärgsvätska hos 75 personer med Downs syndrom och motsvarande kontrollgrupper utan DS. Personerna med DS hade högre nivåer av kynurenin och quinolinsyra som också bildas i KYN-banan. Kynurenin påverkar immunförsvaret och quinolinsyra är neurotoxiskt. Enligt forskarna pekar detta på att den ökade omsättningen via KYN-banan bidrar till sådan immunologisk och neurologisk sjuklighet som är vanligare vid Trisomi 21.
Varför har personer med Downs syndrom ökad risk för autoimmuna sjukdomar?
Forskarna i Colorado gjorde tillsammans med forskare i Argentina och Pennsylvania en omfattande kartläggning och beskrivning av T-celler hos 31 vuxna med DS och 40 utan DS, med hjälp av flödescytometri och andra analyser. I T-cellerna från personer med DS identifierade forskarna ökad interferonsignalering och hyperkänslighet för interferon, vilket antagligen påverkar mängden av olika sorters T-celler samt deras egenskaper, på ett sätt som kan öka risken för autoimmuna sjukdomar.
”Interferonopatier” syftar på sjukdomar som orsakas av överproduktion eller hyperkänslighet för interferon. 2020 jämförde forskare i New York, Paris, Qatar, Australien, och Schweiz, personer som har Gain-Of-Function-mutationer i STAT1-genen och personer med Downs syndrom. Personer med GOF-mutationer i STAT1 har ökad känslighet för 3 sorters interferon, ökad interferonsignalering, och får ofta hudinfektioner och autoimmuna sjukdomar liknande dem som personer med DS oftare får. Forskarna fann både likheter och skillnader på cell- och proteinnivå. Det som var likt hade ett mildare uttryck hos personer med DS. Forskarnas slutsats är att Downs syndrom kan betraktas som en mild Interferonopati Typ I, trots att Downs syndrom traditionellt inte har klassificerats som en primär immunbristsjukdom.
Forskarna i New York har sedan granskat bevisen för att Downs syndrom skulle kunna vara en interferonopati. De har gått igenom ett stort antal studier och data, med slutsatsen att det är möjligt att interferon orsakar sjukdomar hos personer med DS, men att direkta bevis saknas. De efterlyser fler studier för att förstå hur interferon orsakar förändringar i T-cellerna, kopplingen mellan förändringarna i T-cellerna och autoimmuna sjukdomar vid DS, och varför infektioner och autoimmuna sjukdomar inte drabbar alla med DS.
Klinisk studie av medicin som dämpar reaktionen på interferon
Linda Crnic Institute for Down Syndrome vid University of Colorado genomför en klinisk Fas 2-studie av JAK-hämmaren Tofacitinib för behandling av autoimmuna hudproblem. 46 unga och vuxna (12-50 år) med Downs syndrom som har något av hudproblemen Alopecia areata (fläckvis håravfall), Atopisk dermatit (eksem), Hidradenitis suppurativa (inflammationer i huden), Psoriasis (fjällande hud) eller Vitiligo (bortfall av pigmentering) får behandling med Tofacitinib som dämpar effekten av interferon genom att hämma JAK. Medicinen är godkänd för behandling av ledgångsreumatism, psoriasisartrit och ulcerös kolit. Den har haft god effekt på alopecia areata hos två personer med DS, och på psoriasisartrit hos en person med DS.
Studien ska undersöka Tofacitinibs säkerhet för personer med Downs syndrom, påverkan på immunsystemet, effekt på hudproblemen, samt påverkan på kognition och livskvalitet. Studien pågår till juli 2023.
Källa: Svenska Downföreningen
Foto: sun
